Nadat in De oversteek de wereld bijna ten onder ging aan een geheim medisch experiment, proberen in De Twaalf wat mensen te overleven tussen de besmette viralen. Ze dolen door Amerika op zoek naar de oplossing voor de nachtmerrie die de wereld veranderde. Onder leiding van de mysterieuze en charismatische Amy, die zelf ooit door het virus werd besmet, gaat de groep rond Peter en Alicia de strijd aan met de vijandige kolonies.
Om te overleven zullen ze de twaalf mannen moeten vinden die deel uitmaakten van het experiment. Hiervoor moeten ze infiltreren in de twaalf kolonies verspreid over heel Amerika. Alicia, die aan het eind van De oversteek besmet raakte maar haar vrienden trouw bleef, blijkt nu hun grootste kracht. Maar kunnen ze haar blijven vertrouwen, of eist het virus nogmaals zijn tol?
