In het eerste deel zagen we Michael Scofield als een wanhopige man in een uitzichtloze situatie. Zijn broer, Lincoln Burrows (Dominic Purcell), is veroordeeld voor een sensationele moord en zit op death row in de Fox River State gevangenis. Ondanks de bewijzen tegen Lincoln is Michael ervan overtuigd dat zijn broer onschuldig is. Omdat Michael geen andere opties ziet en de executie van Lincoln steeds dichterbij komt, pleegt Michael een bankoverval om vastgezet te worden bij zijn broer. Eenmaal in de gevangenis komen we erachter dat Michael, een bouwkundig ingenieur, met de plattegronden van de gevangenis een uitgebreid plan heeft bedacht om Lincoln te bevrijden en te bewijzen dat de moord vooropgezet spel was.
Aan het eind van Prison Break: Seizoen 1, deel 1 leek Michaels plan te mislukken doordat zijn medegevangenen hem dwarsboomden en zelfs zijn teen afsneden! Nu komt Lincoln in een isoleercel alvorens naar de elektrische stoel te worden gestuurd. Maar er lijkt hoop. In dit tweede deel lijkt alles toch op een ontsnapping aan te sturen, maar of het lukt...?
