Wijs bloed vertelt het tragikomische verhaal van Hazel Motes, een 24-jarige veteraan die na de Tweede Wereldoorlog terugkeert naar het zuiden van de VS. De confrontatie met de lokale christelijke mores brengt hem ertoe zijn eigen kerk op te richten, de Kerk Zonder Christus. Hij predikt een waarheid die niet gezien mag worden: het niet-bestaan van God en Christus en de irrelevantie van christelijke kernthema's als zonde, vergeving en schuld. Als een Amerikaanse Zarathustra trekt hij door de straten van zijn stad op zoek naar volgelingen.
Verhardend in zijn missie wordt hij gewelddadig, zowel richting zichzelf als richting anderen. Het drijft hem tot moord en, in een ultieme poging om een rivaliserende predikant de loef af te steken, wrede vormen van zelfkastijding. Wijs bloed is een legendarische tragische komedie waarin, zoals het volgens O'Connor een komedie betaamt, 'het leven en de dood zelf op het spel staan'.
